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第三军医大学王斌博士在Nature杂志发表原创性研究成果
来源科技处        点击数:         发布时间:2017年05月16日

 

510Nature杂志在线发表了第三军医大学大坪医院消化内科王斌博士的最新原创研究论著“TRAF2 and OTUD7B govern a ubiquitin-dependent switch that regulates mTORC2 signalling”(doi10.1038/nature22344)。该研究成果由第三军医大学、哈佛医学院、德州大学MD Anderson癌症中心等单位共同完成,论文第一完成单位为第三军医大学大坪医院消化内科,王斌博士和德州大学MD Anderson癌症中心揭祖亮博士为共同第一作者,通讯作者为哈佛医学院魏文毅教授和德州大学MD Anderson癌症中心Shao-Cong SUN教授。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在整合多种生理刺激用以调控多种细胞生长和代谢途径中扮演关键角色,因此mTOR信号传导紊乱与代谢紊乱和癌症等多种人类疾病密切相关。细胞内存在两类mTOR蛋白复合体,即mTORC1mTORC2,二者生理功能差异极大:mTORC1对雷帕霉素(Rapamycin)敏感,响应营养物质、生长因子、能量应激等刺激,调控细胞内多种合成代谢途径;mTORC2则主要响应细胞外生长因子信号通路,调控细胞存活。虽然mTORC1mTORC2的分子组成结构相似,但调控生理条件下的二者动态组装和功能活性的机制尚不清楚。该研究团队研究发现mTORC1mTORC2的共有组成亚基,即GβL(或mLST8)的K63型多泛素化修饰状态决定了不同mTOR蛋白复合体的形成和激活。研究者进一步发现,E3泛素连接酶TRAF2能促进GβLK63型多聚泛素化修饰,干扰其与mTORC2的独特组分SIN1的相互作用,从而促进mTORC1的形成。在生长因子刺激时,去泛素酶OTUD7B则去除GβLK63型多聚泛素化,促进GβLSIN1结合,导致mTORC2形成,激活下游AKT促癌信号通路。更重要的是,研究者采用基因敲除技术证明,敲除小鼠OTUD7B基因可下调AKT信号活性,显著延缓Kras驱动的自发性肺癌发生。因此,这些结果揭示了一种新的GβL K63型多泛素化修饰依赖的分子开关,响应生理和病理因素刺激,调控mTOR蛋白激酶的动态组装和激活,对于靶向治疗mTORC2/AKT信号异常激活的恶性肿瘤等人类疾病具有潜在转化价值。

 

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